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TOP 10 Jahre

3. November 2020

Ergebnisse der 10-Jahresdaten zur MS-Therapie mit Natalizumab in der Praxis

Effiziente Krankheitskontrolle und bestätigtes Sicherheitsprofil

Keywords: Langfristige Sicherheit, Praxisdaten über zehn Jahre, schubförmig-remittierende Multiple Sklerose (RRMS); Tysabri Observational Program (TOP); Real World Evidence, substantielle Krankheitskontrolle, Natalizumab

Take Home Messages
  • Die TOP 10-Jahres Interimsanalyse verdeutlicht, dass Natalizumab unter Praxisbedingungen bei der Behandlung der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) stark wirksam und verträglich ist.
  • Die jährliche Schubrate wird um 92,5% reduziert.
  • 33% der so behandelten Patienten verbessern ihren EDSS-Score (Expanded Disability Status Scale).
  • Auch über diesen langen Zeitraum bleiben Patienten stabil: 72% zeigen keine EDSS Progression.
  • Das Sicherheitsprofil von Natalizumab konnte bestätigt werden ohne neue Sicherheitsbedenken.
  • > 85% der Patienten hatten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse.
  • Das Risiko für opportunistische Infektionen ist sehr gering (Aussage Prof. Kappos Interview).

In der Interimsanalyse des «Tysabri Observational Program» (TOP) nach zehn Jahren stellte Natalizumab an über 6’000 Patienten unter Beweis, dass es die Krankheitsaktivität der RRMS bremst und Patienten langfristig stabil bleiben.1

Randomisierte kontrollierte klinische Studien sind zwar der Goldstandard, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Arzneimittels zu beurteilen. Darüber hinaus sind jedoch Erfahrungen aus der Praxis für die Beurteilung eines Arzneimittels unverzichtbar, da in den Zulassungsstudien stets ein selektioniertes Patientenkollektiv beobachtet wird, das nicht unbedingt demjenigen entspricht, welches der Arzt in der täglichen Praxis begegnet. Solche nicht-interventionellen Studien sind zudem sehr gut geeignet, um sich ein Bild über die Verträglichkeit eines Arzneimittels in der Praxis zu machen. Das «Tysabri Observational Program» (TOP) ist eine Anwendungsbeobachtung mit an schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (RRMS) leidenden Patienten, welche mit Natalizumab behandelt wurden. In TOP werden Daten zur Sicherheit aber auch zur Wirksamkeit von MS-Patienten gesammelt, die in der Praxis behandelt werden. Hier wurde sowohl der Einfluss der Therapie auf die Schubratenreduktion als auch die Progression bzw. die Verbesserung der Behinderung (EDSS-Scores) erhoben.

Kürzlich wurde die Interimsanalyse nach zehn Jahren veröffentlicht, die im Vergleich zur Analyse nach fünf Jahren2 mehr Patienten einschliesst (6’148 anstelle von 4’821) und Aussagen über eine längere Anwendung von Natalizumab (median 3,3 anstelle 1,8 Jahre) sowie eine längere Nachbeobachtungszeit (median 62 anstelle 26 Monate) zulässt. In TOP befinden sich sowohl Patienten, die derzeit Natalizumab einnehmen, als auch solche, die bereits die Behandlung mit Natalizumab abbrachen, doch weiterhin nachbeobachtet werden.

Die hier vorgestellten Ergebnisse beinhalten Informationen von 6’148 Patienten mit RRMS aus 17 Ländern, deren Daten von Studienbeginn im Juli 2007 bis einschliesslich November 2017 gesammelt wurden.

Reduktion der jährlichen Schubrate um über 90%

Insgesamt sank die mittlere jährliche Schubrate (ARR) bei Patienten mit Natalizumab-Therapie von 1,99 (n = 6’148; 95% Konfidenzintervall [KI]: 1,97–2,02) in den zwölf Monaten vor Studienbeginn auf 0,15 (n = 375; 95% KI 0,14–0,15) im Jahr zehn. Dies entspricht einer relativen AAR-Reduktion von 92,5% (Abbildung 1).

Abbildung 1: Jährliche Schubrate bei Therapie mit Natalizumab.

Bei Behandlung mit Natalizumab wurde bei den folgenden Patienten eine signifikant niedrigere Schubrate beobachtet:

  • Solche mit geringem Behinderungsgrad (erhoben im EDSS) zu Studienbeginn (≤ 3,0 vs. > 3,0; p < 0,001)
  • Solche, die bisher weniger krankheitsmodifizierende Arzneimittel eingenommen hatten (0 vs. 1 [p = 0,013]; 0 vs. ≥ 2 [p < 0,001]; 1 vs. ≥ 2 [p = 0,003]) oder
  • Solche, die schon im Jahr vor der Behandlung weniger Schübe aufwiesen (≤ 1 vs. > 1; p < 0,001).

Die kumulative Wahrscheinlichkeit, nach zehn Jahren schubfrei zu bleiben, betrug in der Gesamtpopulation 45,8%.

Beeindruckend war zudem, dass es unter der Therapie bei 33% der Patienten zu einer Verbesserung des EDSS_Scores kam. Nur bei 27,8% der Patienten nahm die Behinderung im Laufe der zehn Jahre zu. Dies bedeutet, dass 72,2% der Patienten unter Tysabri über die zehn Jahre stabil blieben, oder sogar eine Verbesserung erfuhren.

Sicherheitsprofil bestätigt

Im Lauf der zehn Jahre bestätigte sich das Sicherheitsprofil von Natalizumab, das aus früheren Studien bekannt war. Insgesamt gab es keine neuen Sicherheitsbedenken. Mehr als 85% der Patienten wiesen keine schweren Nebenwirkungen auf.

Die Patienten erlebten als häufigste Nebenwirkung Infektionen, diese kamen jedoch bei lediglich 4,1% der Patienten vor.

Die Inzidenzraten von opportunistischen Infektionen, malignen Erkrankungen und Progressiver Multifokaler Leukoenzephalopathie (PLM) waren relativ gering (≤ 1,02% pro 100 Patienten-Jahre): So wiesen 0,9% der Patienten (53) eine bestätigte PLM auf.

Fazit

Die TOP 10-Jahres Interimsanalyse belegt an einem grossen RRMS-Kollektiv, dass der grösste Teil der Patienten, welche unter Praxisbedingungen mit Natalizumab behandelt werden, eine Krankheitskontrolle erreichen. Darüber hinaus erfährt ein grosser Teil sogar eine Verbesserung des EDSS. Zusätzlich weist die Substanz ein gut etabliertes Sicherheitsprofil aus und es traten auch langfristig keine neuen Sicherheitssignale auf.

Kurz nachgefragt bei
Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult. Ludwig Kappos

Was ist das wichtigste Resultat der vorliegenden 10-Jahres-Analyse?
«Seit der letzten Auswertung nach fünf Jahren2 haben wir jetzt Daten von deutlich mehr Patienten mit einer längeren Expositionszeit. Zudem überblicken wir auch einen längeren Nachbeobachtungszeitraum bei Patienten, die Natalizumab abgesetzt haben.

Die Ergebnisse zeigen, dass Natalizumab auch unter den Bedingungen der täglichen Praxis bei schubförmiger MS stark wirksam ist und die Schubrate langfristig auf im Durchschnitt einen Schub alle acht bis zehn Jahre senkt. Dies bestätigt die wichtige Rolle, die Natalizumab nach wie vor im Rahmen der Eskalationstherapie bei schubförmigem Verlauf spielt. Für Therapieentscheidungen sehr wichtig ist, dass auch in dem langen Zeitraum das Risiko für opportunistische Infektionen unter den vorgeschlagenen und zunehmend eingesetzten Risikostratifizierungs- und Minimierungs- Massnahmen erfreulich niedrig blieb.»

Literatur

1 Butzkueven H, Kappos L, Wiendl H et al. Long-term safety and effectiveness of natalizumab treatment in clinical practice: 10 years of real-world data from the Tysabri observational program (TOP). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019; epub March 2020.
2 Butzkueven H, Kappos L, Pellegrini F et al. Efficacy and safety of natalizumab in multiple sclerosis: interim observational programme results. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 1190-7.

Kurzfachinformation
Tysabri® Z: Eine Durchstechflasche enthält 300 mg/15 ml (20 mg/ml) Natalizumab. I: Krankheitsmodifizierende Monotherapie von schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie oder bei Patienten mit rasch fortschreitendem Verlauf. Bei Indikationsstellung bzw. vor Therapiebeginn das PML-Risiko berücksichtigen (siehe V). D: 300 mg alle 4 Wochen als intravenöse Infusion. Die Therapie mit Tysabri muss von Spezialisten (Neurologen) in Zentren mit raschem Zugang zu MRI (Magnetresonanztomographie) eingeleitet und überwacht werden. Patienten sind in einem für Tysabri vorgesehenen Monitoringprogramm aufzunehmen. KI: Überempfindlichkeit auf Natalizumab oder einen Hilfsstoff; Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie (PML); erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen; Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapien ; aktive Malignome. V: Erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer PML bei Vorliegen von folgenden unabhängigen Risikofaktoren: Vorhandensein von anti-JCV-Antikörpern; Behandlungsdauer länger als 2 Jahre; immunsuppressive Behandlung vor der Therapie mit Tysabri. Bei Patienten ohne vorausgegangene immunsuppressive Therapie kann der anti-JCV-Antikörpertiter (Indexwert) zur weiteren Stratifizierung des PML Risikos verwendet werden. Bei Patienten mit allen drei Risikofaktoren sowie Patienten ohne vorausgegangene immunsuppressive Therapie aber mit einem Indexwert von über 1,5 und mehr als 2-jähriger Tysabri-Behandlung steigt das PML Risiko an. Diese Patienten sollten die Therapie nur fortsetzen, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und für diese Patienten sollten häufigere MRI-Kontrollen (z. B. alle 3 bis 6 Monate) in Betracht gezogen werden. Für die PML-Risikostratifizierung sollte die Untersuchung auf anti-JCV-Antikörper erfolgen. Wiederholung der Untersuchung alle 6 Monate bei Patienten mit negativem Antikörper-Nachweis sowie bei Patienten mit positivem Antikörper-Nachweis und niedrigem Indexwert ab einer Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren. Aufklärung des Patienten über sein PML-Risiko vor Behandlungsbeginn, nach 2-jähriger Behandlungsdauer sowie vor dem Absetzen der Behandlung notwendig; bei Verdacht auf PML, Behandlung aussetzen, bis PML ausgeschlossen werden kann; Vigilanz und Monitoring betreffend neuer Zeichen und Symptome einer möglichen PML auch während 6 Monaten nach Beendigung der Therapie notwendig; erhöhtes Risiko der Entwicklung eines IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) bei Patienten mit PML; erhöhtes Risiko von opportunistischen Infektionen; Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich schwerer systemischer Reaktionen während oder kurz nach der Infusion, insbesondere bei den ersten Infusionen bzw. bei Anwendung nach kurzzeitiger Exposition und einer längeren Zeitdauer ohne Behandlung; kurzzeitige Kortikoidsteroidgaben können zusammen mit Tysabri verabreicht werden; nach einer früheren Behandlung mit Immunsuppressiva ausreichende Erholung des Immunstatus notwendig; bei der Umstellung von Patienten von einer anderen krankheitsmodifizierenden Therapie auf Tysabri müssen die Halbwertszeit und das Wirkprinzip der bisherigen Therapie berücksichtigt werden, um einerseits eine additive Immunwirkung zu vermeiden und andererseits das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren; grosses Blutbild (einschliesslich Lymphozyten) vor Behandlungsbeginn mit Tysabri empfohlen; Untersuchung auf Antikörper notwendig, falls Verschlechterung der Erkrankung oder infusionsbedingte Ereignisse. Vorsicht bei Beendigung der Therapie: pharmakodynamische Wirkung hält noch ca. 12 Wochen an. S: Tysabri darf nicht in der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der klinische Befund macht dies erforderlich. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Tysabri beendet werden. UW: Kopfschmerzen, Schwindel, Rigor, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Abgeschlagenheit, Gelenkschmerzen, Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Urtikaria. Infusionsbedingte Reaktionen wie Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Urtikaria, Rigor, Schüttelfrost, Flushing und Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe V). Infektionen einschliesslich PML, opportunistische Infektionen und Herpes. Antikörperbildung. Eosinophilie. Vereinzelt: Hyperbilirubinämie, Transaminasenerhöhung. IA: Siehe unter KI. Liste B. Die vollständige Fachinformation ist unter www.swissmedicinfo.ch publiziert. Biogen Switzerland AG, 6340 Baar. Stand der Information: June 2019. Biogen-00578_06.2019

Konsultieren Sie bitte vor einer Verschreibung/Behandlung die komplette Fachinfor­mation, wie sie auf www.swissmedicinfo.ch zu finden ist.

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